A oleoiletanolamida facilita a sinalização de PPARα e TFEB e atenua a patologia Aβ em um modelo de rato com doença de Alzheimer

Neurodegeneração Molecular volume 18, Número do artigo: 56 (2023) Citar este artigo

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A idade é o fator de risco mais forte para o desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA). Além das características patológicas das placas β-amilóides (Aβ) e dos emaranhados neurofibrilares, evidências emergentes demonstram um papel crítico da microglia e da neuroinflamação na patogênese da DA. A oleoiletanolamida (OEA) é uma amida lipídica endógena que demonstrou promover a longevidade e a saúde em C. elegans através da regulação da sinalização do lisossoma para o núcleo e do metabolismo celular. O objetivo do nosso estudo foi determinar o papel da OEA na mediação da atividade microglial e da patologia da DA usando seu análogo estável, KDS-5104.

Utilizamos culturas microgliais primárias e abordagens genéticas e farmacológicas para examinar os mecanismos de sinalização e os papéis funcionais da OEA na mediação da fagocitose e depuração de Aβ, metabolismo lipídico e formação de inflamassoma. Além disso, testamos o efeito da OEA in vivo na neuroinflamação aguda induzida por LPS e no tratamento crônico de camundongos 5xFAD.

Descobrimos que o OEA ativa a sinalização do PPARα e sua atividade CD36 do receptor de superfície celular a jusante. Além disso, a OEA promove a função lisossômica do TFEB de maneira dependente de PPARα, mas independente de mTORC1, cuja combinação leva a uma maior captação e depuração microglial de Aβ. Estes estão associados à supressão do acúmulo de gotículas lipídicas induzidas por LPS e à ativação do inflamassoma. O tratamento crônico de camundongos 5xFAD com KDS-5104 restaurou perfis lipídicos desregulados, reduziu a gliose reativa e a patologia Aβ e resgatou deficiências cognitivas.

Juntos, nosso estudo fornece suporte de que o aumento da sinalização lipídica mediada por OEA pode oferecer benefício terapêutico contra o envelhecimento e a DA através da modulação do metabolismo lipídico e da fagocitose e depuração da microglia.

A doença de Alzheimer (DA) é o distúrbio neurodegenerativo relacionado à idade mais prevalente, caracterizado pelo acúmulo de placas beta amilóides (Aβ) e emaranhados neurofibrilares [1]. Essas características patológicas são acompanhadas por alterações proeminentes nas células gliais do cérebro. Estudos de associação em todo o genoma implicam um papel contribuinte da microglia e suas vias associadas, como endocitose e fagocitose, metabolismo lipídico e resposta imune na etiologia da DA de início tardio [2]. Além da evidência genética, a idade é conhecida por ser o maior fator de risco. Os mecanismos subjacentes à influência da idade são provavelmente complexos, uma vez que se sabe que o envelhecimento provoca uma infinidade de alterações a nível celular, organelo e sistêmico. Consequentemente, os compostos que retardam o envelhecimento e promovem a longevidade podem revelar-se eficazes no combate à DA.

A oleoiletanolamida (OEA) é um lipídio endógeno evolutivamente conservado que demonstrou prolongar a vida útil e a saúde de C. elegans por meio da sinalização do lisossomo ao núcleo e da ativação da expressão gênica metabólica [3]. No sistema dos mamíferos, a OEA é produzida tanto nos tecidos periféricos como no sistema nervoso central (SNC). Curiosamente, uma análise lipidômica recente identificou OEA e outros ácidos graxos etanolamida como uma classe lipídica regulada negativamente no líquido cefalorraquidiano e no plasma de pacientes com DA em comparação com controles não dementes [4], levantando a possibilidade de que OEA e lipídios relacionados possam influenciar a progressão da DA. e seus níveis circulantes podem servir como biomarcadores úteis.

O efeito do OEA na regulação da alimentação foi atribuído à sua ligação ao receptor alfa ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPARα) [5, 6], um receptor nuclear ativado por ligante que, após dimerização com o receptor retinóide X (RXR), atua como um potente fator de transcrição para ativar alvos a jusante envolvidos na homeostase energética, metabolismo lipídico, autofagia e inflamação [7]. Além do PPARα, existem duas isoformas adicionais de PPAR, PPARβ/δ e PPARγ. Eles são expressos tanto nos tecidos periféricos quanto no SNC [8,9,10]. Através de mecanismos de sinalização semelhantes, os PPARs desempenham papéis críticos no metabolismo celular e sua desregulação tem sido associada a múltiplas doenças, como diabetes tipo 2, câncer e doença de Alzheimer. [11,12,13]. Foi demonstrado que os agonistas sintéticos do PPARα fornecem efeitos benéficos em modelos de camundongos com DA, agindo no processamento de APP e no metabolismo de Aβ [14, 15], autofagia e via lisossomal [16,17,18], peroxidação lipídica [19] e neuroinflamação [20 , 21]. O PPARα pode exercer seu efeito através de crosstalk com PPARβ/δ e PPARγ [12] ou com outros fatores de transcrição, entre eles, o fator de transcrição EB (TFEB). O TFEB é um regulador mestre da autofagia e da biogênese do lisossomo que coordena o status nutricional do lisossomo com a fosforilação dependente de mTOR e a sinalização nuclear [22]. Nós e outros relatamos um papel potente do TFEB na mitigação de patologias Aβ e tau através da via autofagia-lisossomal e da fagocitose [23,24,25,26,27]. O PPARα e o TFEB possuem uma intrincada rede de regulação na qual compartilham indutores a montante e alvos a jusante comuns [7]. Relevante para AD, Raha et al. relataram uma via astrocítica PPARα-TFEB na regulação da depuração de Aβ [18]. No entanto, um possível papel da OEA no cérebro em condições fisiológicas e de doença é pouco compreendido.